A l'époque du japon médiéval, des humains se battent contre les dieux animaux, protecteurs d'une forêt afin de fonder une société humaine. Au coté des dieux, se dresse une jeune femme qui se fait appeler Mononoke hime. Ashitaka jeune samourai maudit se retrouve mélé au conflit.

L'histoire se déroule pendant une époque troublée, quand le syteme féodal médieval s'est effondré et que la societé s'est dirigée vers l'ere moderne. A cette époque, bien que la population avait augmenté et que beaucoup de forêts vierges avait été coupé, il restait encore de nombreuses vielles forêts qui refusaient les humains. Dans de sombres et luxiurantes forêts, les animaux tel les chiens de montagne, les sangliers, et les cerfs étaient grands et sages, et comprenaient le langage des humains. Ils combattaient les humains qui envahissaient leur sanctuaire, et étaient craints comme Dieux en Furie.

Le protagoniste est Ashitaka, un descendant d'une famille royale du peuple qui fut vaincu par le gouvernement de Yamato et qui vivait dans un village de montagne secret au nord-est pendant des centaines d'années. Il etait maudit et condamné à mourir par le Dieu Sanglier qui était devenu "Mononoke", un "Tatari God" (Dieu de Malédiction) rempli de colére et de haine. Il commença un voyage pour résoudre le mystère de sa malédiction, et en visitant le pays à l'ouest, il fut entrainé entre les Dieux en Furie et les dans une bataille héroique humains. Eboshi Gozen menait le clan Tatara faiseur de fer, et voulait se débarasser des Dieux de la forêt pour faire de la forêt une terre riche pour le peuple. Elle rassemblait les femmes qui avaient été vendues et les hommes qui étaient oppressés, et avait formé societée juste et humaine, fabricant du fer.

De l'autre coté, bien qu'elle était une humaine, Mononoke Hime, San, fut élévée par un chien de montagne qui pouvait comprendre le langage des hommes. Avec les Dieux, Elle combattait le clan Tatara. Chaque camp croyait que leurs propres convictions etaient justes. Eboshi Gozen réduisait la forêt pour que les humains puissent vivre, et les Dieux essayaient de proteger leur terre pour qu'ils puissent vivre. Ashitaka n'était pas sur du camp qu'il devait suivre. Et de plus, les Samurais qui étaient aprés la tète du Dieu Shishi qui avait le pouvoir de la jeunesse éternelle, se mélerent à cette bataille. C'est maintenant une guerre entre trois camps.

Le garçon et la fille se rencontrèrent au milieu de cette tragédie, et partagèrent leurs sentiments, mais la bataille sur la montagne devint plus horrible, et des massacres arrivérent. Les Dieux en Furie se changèrent en de simples animaux sauvages. San essaya de calmer les Dieux qui se changeaient en Dieux "Tatari", mais elle fut avalée par le Tatari. Ashitaka essaye de la sauver, risquant sa propre vie. Et dans la confusion, le récit files vers la fin...